Die Telenovela erzählt das Leben des Drogenhändlers Joaquín Guzmán Loera „El Chapo“ neu, greift dabei jedoch auf fiktive Elemente zurück, um die Figur des El Chema zu entwickeln. „El Chema“ erzählt die Geschichte, wie Chema Venegas (Mauricio Ochmann) in die Welt des organisierten Verbrechens einstieg und die Karriereleiter hinaufstieg, um schließlich zum Anführer des Kartells zu werden, das er in der Serie „El Señor de los Cielos“ leitet. El Chema begann schon in jungen Jahren, gegen das Gesetz zu verstoßen, indem er als Kind Marihuana über die Grenze zwischen den USA und Mexiko schmuggelte. Nach und nach arbeitete er sich zu einem erfolgreichen und geschickten Anführer hoch und erkämpfte sich durch Blutvergießen und Brutalität seinen Platz in der Geschichte des Drogenhandels. Seit seiner Jugend ist El Chema einer der größten Staatsfeinde sowohl der US-amerikanischen als auch der mexikanischen Regierung.