Angesiedelt im Jahr 1943 erzählt Manhattan die Geschichte (bzw. eine größtenteils fiktive Version) des Manhattan-Projekts, das im Zweiten Weltkrieg seitens der Amerikaner ins Leben gerufen wurde, um sich einen entscheidenden Vorteil in der kriegerischen Auseinandersetzung zu verschaffen. Konkret handelt es sich beim Manhattan-Projekt nämlich um eine militärische Forschungsaktion, die kein geringeres Ziel als den Bau der ersten Atombombe verfolgte.