Im England des Jahres 1880 nimmt der Adlige George Joestar seinen neuen Adoptivsohn bei sich auf: den jungen Dio Brando, dessen Vater Georges Leben vor 12 Jahren gerettet hat. Doch statt friedlich in seinem neuen Heim einzuziehen, möchte der in Armut großgewordene Dio die Joestar-Familie zerstören und ihren Status für sich gewinnen. Was als simple Fehde mit Georges Sohn Jonathan beginnt, entwickelt sich bald zu einem Konflikt, welcher weit über 100 Jahre andauert und sämtliche Generationen der Joestars in den Kampf gegen Vampire, aztekische Gottheiten, Nazis und gewitzte Serienmörder schickt.