Die Geschichte spielt in derselben hochtechnologisierten Stadt wie im Anime "A Certain Magical Index", rückt jedoch die mächtige Telekineseschülerin Mikoto Misaka und ihre Freundinnen in den Mittelpunkt. Gemeinsam stellen sich die Mädchen mysteriösen Vorfällen, düsteren Experimenten und kriminellen Machenschaften entgegen, um den Frieden in ihrer Heimat zu bewahren. Dabei verbindet die Handlung actiongeladene Kämpfe und tiefgründige Geheimnisse mit unterhaltsamen Einblicken in ihren schulischen Alltag.